红斑狼疮发病机理虽然迄今尚未完全阐明，大量的研究证明本病是一种自身免疫性疾病，正常情况下机体对自身组织不能发生免疫反应。正常机体内有完整的免疫系统，存在复杂的免疫调节功能，调节各种免疫活性细胞活动，控制免疫活性细胞突变和防止禁株免疫活性细胞复活，以阻止发生自身免疫，其中T抑制细胞在免疫调节功能上起重要作用。如在正常人中有对自身抗原受体的B淋巴细胞，血循环中亦有微量的DNA、甲状腺球蛋等自身抗原，并有识别这些自身抗原及与之起反应的淋巴细胞，机体之所以不发生自身免疫病，是因为T抑制细胞有识别和抑制具有与自身抗原结合的B淋巴细胞的作用，使这种自身免疫细胞群保持在最少，只产生相当少量的自身抗体而不发病，称为自身耐受性。
本病可能是遗传、病毒感染、某些环境和激素等因素的相互作用使自身组织细胞结构改变，或免疫活性细胞发生突变，从而失去自身耐受性，造成的机体免疫调节失常的结果。
近年来在NZB小鼠，特别是NZB/NZW小鼠的自身免疫病研究中证明，发病原因之一是T抑制细胞减少，其减少在生后数周即可见到。发现这些小鼠生后早期的血流中有特异性抗胸腺细胞抗体，随着年龄增长逐渐增加，这种抗体是自然发生的抗体，称为自然胸腺细胞毒性自身抗体(简称NTA)。此后证明小鼠生后NTA逐渐增加，同时发生T抑制细胞逐渐减少，使免疫反应的抑制功能障碍，从而产生自身免疫病。人类SLE中一般可见外周血淋巴细胞抗体，这种抗体也具有低温反应性，属IgM，对T抑制细胞本身的感受性最高。此外，SLE亦可能有淋，巴细胞本身异常，在体外加胸腺素后T细胞的抑制功能即可恢复正常。
在系统性红斑狼疮病人中的免疫失常也主要表现在淋巴细胞减少，特别是某些亚群如CD4+(辅助储导)，或CD8+(细胞毒御制)淋巴细胞有所减少。特别是抑制性T细胞功能的异常出现较早，白细胞介素Ⅱ的产生也随之增加，使B细胞多克隆激活，引起自身抗体的大量产生，其中最重要的是抗核抗体、抗DNA抗体和针对各种细胞成分的其它抗体如抗白细胞、抗血小板、抗淋巴细胞或抗非特异性的细胞膜结构如抗磷脂抗体的产生。这些自身抗体可能作为免疫复合物成分与它们的相应抗原结合参与SLE的发病。免疫复合物沉积于关节、小血管内膜或肾小球基底膜等，激活补体引起炎症与坏死，临床上表现为血管炎、肾小球肾炎等Ⅲ型变态反应。有些自身抗体也可与器官或细胞的某些抗原直接相互作用，表现为Ⅱ型变态反应，如红细胞与血小板的特异抗原与自身抗体结合后引起溶血性贫血或血小板减少症。另外，Ⅳ型变态反应(细胞免疫)造成的组织损伤对本病的慢性病程可能起重要作用。最近有人认为自身抗体可通过与淋巴细胞的相互作用及补体的参与或通过h受体或抗体依赖的细胞毒性的间接作用引起参与免疫调节的淋巴细胞减少，也可以通过肝脏和其它网状内皮系统清除淋巴细胞，从而引起免疫调节的紊乱，使机体对自身组织产生免疫反应(包括体液免疫和细胞免疫)，正常组织和功能被自身免疫细胞或自身抗体破坏而发病。
