1。反应性浆细胞增多症：可由慢性炎症、伤寒、系统性红斑狼疮、肝硬化、转移癌等引起。浆细胞一般不超过15%且无形态异常，反应性浆细胞的免疫表型为CD38、CD56不同，基因克隆性重排阴性且不伴有M蛋白。
2、 巨球蛋白血症：本病系骨髓中淋巴样浆细胞大量克隆性增生所致，M蛋白为，无骨质破坏，与型多发性骨髓瘤不同。
3、意义未明的单克隆免疫球蛋白血症：除有M蛋白外并无临床表现，既无骨骼改变，骨髓中浆细胞增多也不明显。单克隆免疫球蛋白一般少于10G/L，且经历数年而无变化，血清β2微球蛋白正常，个别再多年后转化为骨髓瘤。
4、反应性单克隆免疫球蛋白增多症：偶见于慢性肝炎，自身免疫病，淋巴瘤，白血病等。蛋白尿也偶见于淋巴瘤，白血病和癌肿患者。这些疾病均无克隆性骨髓瘤细胞增生。
5、骨转移瘤：有骨痛和骨质破坏，但后者往往伴有成骨过程，骨缺损周围有骨密度增加，且常伴有血清碱性磷酸酶增高，与骨髓瘤的凿孔样溶骨性改变不同。骨髓涂片检查如发现成堆的癌细胞或发现原发病灶，将有助于鉴别。
6、多发性骨髓瘤的骨病变还与老年性生长骨质疏松症、肾小管性酸中毒及甲状腺功能亢进症相鉴别。
