有些病人的实验室检查结果符合多发性骨髓瘤的诊断，但他们没有明显症状，且情况一直稳定。对这些无明显症状的多发性骨髓瘤病人，可能在数月或数年内都无需给予治疗。另一组病人表现为单克隆丙种球蛋白病，他们在几年内都不会发展为明显的多发性骨髓瘤。诊断单克隆丙种球蛋白病的标准是：病人骨质、血红蛋白及血清钙均正常，血清副蛋白病含量不高、骨髓浆细胞少于10%以及H3-胸腺嘧啶标记指数不高。无明显症状的多发性骨髓瘤病人很少有溶骨性病变、无骨折、血红蛋白及血清钙正常、骨髓浆细胞少于20%以及H3-胸腺嘧啶标记指数不高。有许多实验检查可以区分单克隆丙种球蛋白病与多发性骨髓瘤，这些实验包括肿瘤细胞标记指数、浆细胞酸性磷酸酶或β-葡萄糖醛酸酶染色及血清β2-微球蛋白检测。
诊断检查应包括全血细胞计数及骨髓抽吸活检。血清电解质及免疫球蛋白(Ig)定量测定有助于了解M蛋白含量，可以反映病人的肿瘤负荷。连续检测免疫球蛋白浓度比做血清蛋白电泳更能准确地反映疾病的程度。使用浊度测定法比辐射免疫扩散法所测得的免疫球蛋白含量在监测病情进展方面更为准确。血及尿液标本的免疫电泳可以确定副蛋白类型，并且可以检测出尿液中存在的轻链。绝大多数多发性骨髓瘤只分泌一种免疫球蛋白，约60%-70%的病例分泌IgG;约20%的病例分泌IgA;约15%的病例仅分泌轻链;极少数病例分泌IgD或IgE;约1%的病人不分泌免疫球蛋白。
