药物引起红斑狼疮的机理目前不清楚，有以下几种可能性：
(1)患者有潜在的红斑狼疮，药物使之激化。动物实验显示，肼屈嗪、普鲁卡因酰胺和甲基多巴等药喂饲小白鼠8个月，许多小白鼠出现和人类红斑狼疮相似的综合征，20%～40%小白鼠血清中检出DNA的自身抗体。几种纯系小鼠比较实验结果证明某些鼠系发病率高、某些鼠系发病率低似与遗传有关。药物引起人类红斑狼疮者过去病史及家族史中也发现有遗传倾向。
(2)药物增加了免疫原性作用。如肼屈嗪能与脱氧核糖核蛋白形成药物-核蛋白复合物，比核蛋白稳定并具有免疫原性，肼屈嗪联结于载体蛋白，反复免疫动物，能产生抗单链DNA抗体，最后产生抗双链DNA抗体，这种抗体与DNA及肼屈嗪之间有交叉反应。肼屈嗪引起的红斑狼疮者有抗重氮化肼屈嗪抗体，在此药存在情况下可使淋巴细胞转化。又如普鲁卡因酰胺在试管内能与DNA形成复合体，具有免疫原性，能产生高滴度的抗体，这种抗体能与天然DNA或光氧化DNA发生反应。
(3)肼屈嗪已知可以抑制补体C4的结合，这个作用使补体激活失控，而引起药物性狼疮。
