对于冠心病的发病机制，曾经有多种学说从不同的角度来阐述。最早提出的是脂肪浸润学说，认为血中增高的脂质以低密度脂蛋白、极低密度脂蛋白或其残片的形式侵入动脉壁，堆积在平滑肌细胞、胶原和弹性纤维之间，引起平滑肌细胞增生。后者与来自血液的单核细胞一样吞噬大量脂质成为泡沫细胞。脂蛋白降解而释出胆固醇、胆固醇酯、甘油三酯。和其他脂质，LDL还和动脉壁的蛋白多糖结合产生不溶性沉淀，都能刺激纤维组织增生。所有这些结合在一起就形成粥样斑块。
其后又提出血小板聚集和血栓形成学说以及平滑肌细胞克隆学说。前者强调血小板活化因子增多，使血小板粘附和聚集在内膜上，释出血栓素A2、血小板源生长因子、成纤维细胞生长因子、第Ⅷ因子、血小板第4因子、纤溶酶原激活剂抑制物等，促使内皮细胞损伤和增生、LDL侵入、单核细胞聚集、平滑肌细胞增生和游移、成纤维细胞增生、血管收缩、溶栓机制受抑制等，都有利于粥样硬化形成。后者强调平滑肌细胞的单克隆性繁殖使之不断增生并吞噬脂质，形成动脉粥样硬化。
近年来教学者支持“损伤反应学说”。认为本病各种主要危险因素最终都损伤动脉内膜，而粥样斑块的形成是对内膜损伤作出反应的结果。本学说的内容其实涵盖了上述3种学说的一些论点。 动脉内膜受损后可表现为功能紊乱或解剖受损。在长期高脂血症的情况下，增高的脂蛋白中主要是氧化低密度脂蛋白和胆固醇对动脉内膜产生功能性损伤，使内皮细胞和白细胞表面特性发生变化。单核细胞粘附在内皮细胞上的数量增多，并从内皮细胞之间移入内膜下成为巨噬细胞，通过清道夫受体吞噬修饰的或氧化的LDL，转变为泡沫细胞。巨噬细胞至少合成和分泌4种生长因子：血小板源生长因子、成纤维细胞生长因子、内皮细胞生长因子样因子和转化生长因子β。
PDGF和FGF刺激平滑肌细胞和成纤维细胞增生和游移，也刺激新的结缔组织形成。TGF-β刺激结缔组织形成，但抑制平滑肌细胞增生。因此，平滑肌细胞增生情况取决于PDGF和TGF-β之间的平衡。PDGF中的PDGF-β蛋白不单使平滑肌细胞游移到富含巨噬细胞的脂肪条纹中，且促使脂肪条纹演变为纤维脂肪病变，再发展为纤维斑块。病变不断向前发展。 在学流动力发生变化的情况下，如血压增高、动脉分支形成特定角度、血管局部狭窄所产生的湍流和切应力，使动脉内膜发生解剖损伤，内皮细胞间的连续性中断，内皮细胞回缩，从而暴露内膜下的组织。此时血液中的血小板得以粘附、聚集于内膜，形成附壁血栓。血小板可释出包括巨噬细胞释出的上述4种因子在内的许多生长因子。这些因子进入动脉壁，对促发粥样硬化病变中平滑肌细胞增生起重要作用。 从人类动脉粥样硬化病变中取出的平滑肌细胞，在细胞培养中表达出一种PDGF基因和分泌出一种PDGF。如在体内也如此，则平滑肌细胞在增生和形成粥样硬化病变的过程中，通过释出PDGF而参与促进病变的进一步发展，形成恶性循环。
